肠道微生物群落并非饮食与环境碎片的被动沉积而是宿主生理调控的一部分。理解宿主遗传在多大程度上主动塑造这一微生态系统是认识宿主-微生物共生边界的基础生物学问题。已有证据表明宿主遗传可影响肠道细菌的组成与丰度但这一认识几乎完全建立在细菌框架之上。作为肠道生态的另一重要组分真菌在细胞结构、代谢模式和免疫识别机制上与细菌存在本质差异。因此追问宿主遗传是否同样作用于肠道真菌不仅是为补全微生态图景更是在检验一个深层命题宿主对微生物群落的遗传调控究竟是一种跨越微生物界的系统性机制还是局限于特定类群的局部效应2026年5月5日西湖大学医学院郑钜圣团队联合华中科技大学、浙江大学、中山大学、复旦大学、四川大学及南方医科大学等多家科研单位合作者在Vita期刊发表题为“Host genetic regulation of gut mycobiome offers insights into the gut-brain interaction”的最新研究成果。研究团队协同开展了一项基于汉族人群的大型多中心遗传学队列研究首次在跨地域人群中系统描绘了宿主基因与肠道真菌组的关联图谱研究发现你的基因不仅能影响肠道细菌的构成还能决定哪些真菌能在你的肠道里“逗留”。更有趣的是其中一种能够合成核黄素维生素B2的真菌可能与大脑相关结构存在潜在联系提供了真菌“肠-脑轴”研究的新视角。文章链接https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.04.0024宿主遗传对肠道真菌与细菌的调控首先研究团队利用ITS2真菌和16S rRNA细菌测序对五个中国人群队列进行了全基因组关联分析GWAS。通过固定效应荟萃分析共鉴定出114个全基因组显著的宿主变异-真菌关联以及81个宿主变异-细菌关联。其中Aureobasidiacaea sp和Alloprevotella是与宿主基因关联最多的微生物分类单元。这意味着宿主基因组的某个角落可能正以我们未曾察觉的方式决定着哪种真菌能在肠道中定植感染或更容易被免疫清除。此外多个信号指向了具有生物学意义的候选位点。例如Malassezia 的丰度与位于 PPP1R2 附近的rs10933647显著相关Streptococcus 则与FPR2 基因的内含子变异rs4802863关联——FPR2编码一种参与炎症调控的G蛋白偶联受体。这些发现为“宿主基因→免疫→肠道微生物”调控链提供了来自多界微生物的新证据。图1 研究概览及肠道真菌和细菌的全基因组关联分析结果。a.本研究纳入的五个中国汉族人群队列及样本量分布。b.肠道真菌外和细菌内全基因组关联分析的circos图空心点表示全基因组显著性阈值P 5×10⁻⁸实心点表示研究显著性阈值真菌P 2.2×10⁻¹⁰细菌P 1.7×10⁻¹⁰。c-d.具有最多宿主遗传关联的前10真菌和细菌类群。肠道真菌与细菌的遗传结构差异如果基因对真菌和细菌都有调控作用那么调控的方式一样吗答案是否定的。研究团队分析发现真菌与细菌的宿主遗传架构存在系统差异。从GWAS鉴定出的关联位点分布来看真菌相关变异多位于基因间区而细菌相关变异则更多富集于内含子区。这一差异暗示了两类微生物的遗传调控可能涉及不同类别的功能元件。功能富集分析也佐证了这种分野真菌关联基因集中出现于T细胞活化调控等免疫通路而细菌关联基因则显著靠拢中枢神经系统信号通路。研究团队进一步从遗传力的角度进行了分区解析。值得注意的是这一分析着眼于微生物特征的遗传方差如何在不同功能区域中分配。结果显示真菌特征的遗传力富集于非编码RNA内含子区而细菌特征的遗传力则集中分布于转录因子结合位点。尽管如此两类微生物的整体遗传力水平相当提示宿主基因对两者均施加了广泛而可比的调控只是实现的路径各有不同。图2 肠道真菌与细菌的宿主遗传结构比较。a.等位基因频率与效应量的关系。b.鉴定到的宿主遗传变异在功能注释类别中的分布比例。c.韦恩图展示真菌与细菌GWAS识别的遗传位点重叠情况。d-e.真菌与细菌GWAS关联基因的基因本体GO富集网络图节点大小与基因数量成正比。f.肠道真菌和细菌特征的遗传力森林图。免疫细胞类型特异性的宿主-微生物共定位宿主基因不可能直接伸手去拨弄肠道里的微生物。那么中间的信使是谁研究团队将GWAS信号与28种免疫细胞类型的eQTL数据进行共定位分析结果在27种细胞类型中检测到148个共定位信号。例如Orygenales真菌的信号与IL6-AS1在转换记忆B细胞中共定位与HBS1L在树突状细胞中共定位Malassezia的信号则与TNK2-AS1在Th1细胞中共定位。对于细菌Streptococcus和Lactobacillales的信号与FPR2的eQTL在多种免疫细胞中高度共定位PP4 0.99而FPR2正是前文提到的炎症调节受体。这些结果生动地说明免疫细胞可能是基因与微生物之间至关重要的“传令官”不同的免疫细胞类型可能就是宿主精准调控不同微生物类群的关键执行者。图3 GWAS信号与免疫细胞eQTL的共定位分析。a.真菌和细菌GWAS信号与27种免疫细胞类型中eQTL的共定位热图颜色深度表示PP4值。b.柱状图展示了不同免疫细胞中eQTL与真菌细菌相关宿主遗传变异共定位的信号数量。脑组织特异性的发现故事到这里出现了一个令人意外的转折。在分析真菌关联基因的组织特异性时研究人员发现它们在大脑额叶皮层BA9等区域出现显著富集仿佛一道来自中枢的微光。受此启发研究团队历经多年同步收集了约500名老年人的磁共振脑影像数据与肠道真菌组数据进行了“肠-脑轴”配对与整合分析结果发现Eremothecium菌属的存在与右侧额上回内侧和左侧丘脑的灰质密度呈显著正相关q 0.05。额上回和丘脑恰恰是与认知功能和神经退行性疾病密切相关的脑区这些发现将肠道真菌与人类脑结构联系起来为真菌“肠脑轴”提供了影像学证据。图4 肠道真菌相关基因的脑组织特异性表达及Eremothecium与大脑结构关联。a.条形图展示FUMA分析的真菌GWAS关联基因在54种组织中的特异性分析结果红色表示q ≤ 0.05的显著富集。b-c.脑影像图展示Eremothecium丰度与右侧额上回内侧部(b)及左侧丘脑(c)灰质密度的正向关联q 0.05voxel 10。核黄素在Eremothecium中的合成潜力及其转运体基因在脑中的表达基础那么Eremothecium为何与脑影像信息存在关联呢研究团队在四种Eremothecium物种中鉴定出与酿酒酵母RIB4和RIB5高度同源的基因这两个酶是核黄素维生素B2生物合成的关键酶。蛋白结构预测显示其与已知RIB5酶高度相似TM-score 0.88提示其具备核黄素合成能力。进一步基础实验证实该类真菌的核黄素合成能力远高于常见的酵母菌。换言之这类真菌自带一条活跃的维生素B2生产线。与此同时人类脑组织转录组数据表明核黄素关键转运蛋白SLC52A2基因在脑中高表达。在LPS诱导的小鼠模型中小胶质细胞microglia是表达Slc52a2最高的细胞类型从而将小胶质细胞脑内关键免疫细胞之一锁定为潜在的作用靶点这一发现为Eremothecium通过核黄素参与神经免疫调节的可能提供了生物基础。图5 核黄素生物合成通路及转运蛋白基因SLC52A2在脑组织中的表达特征。a.核黄素生物合成通路示意图。b.Eremothecium物种与酿酒酵母核黄素合成基因的序列相似性和蛋白质结构比对。c.E. gossypii预测蛋白结构与RIB4及RIB5的结构比对。d.GTEx数据库中SLC52A2在多种组织中的表达水平。e.下丘脑和额叶皮层中SLC52A2高低表达组之间的差异表达基因。f.UMAP图展示LPS处理小鼠脑内各细胞类型。g.小鼠脑内各细胞类型中Slc52a2表达水平。Eremothecium调控小胶质细胞炎症反应的实验验证研究团队采用脂多糖诱导的小鼠小胶质细胞系作为体外神经验证模型评估E. ashbyi的抗炎水平。酶联免疫吸附实验ELISA结果显示与LPS单独处理组相比E. ashbyi上清液处理显著降低了促炎因子TNF-α和IL-6的水平同时显著升高了抗炎因子IL-10的水平P 0.05。转录组分析进一步表明E. ashbyi处理组的整体转录谱与对照组更为相似而与LPS单独处理组明显不同该处理不仅下调了Nos2诱导型一氧化氮合酶表达同时也上调了Hmo1血红素加氧酶1表达提示其还可能发挥抗氧化效应。更有趣的是当研究者敲除Slc52a2后核黄素对IL-6的抑制效应虽未完全消失但已显著减弱暗示该转运蛋白是主要通道却并非唯一路径。综上一个潜在的生物学机制假设浮出水面肠道中的E. ashbyi通过合成核黄素经循环系统运输并可能穿过血脑屏障被小胶质细胞通过SLC52A2摄取随后调控炎症通路抑制神经炎症最终保护大脑功能延缓大脑萎缩。从宏观的脑影像关联到微观的细胞与分子机制一条“肠-脑-小胶质细胞轴”逐渐成形。图6 Eremothecium菌株对BV2小胶质细胞炎症反应的调控效应。a.培养Eremothecium菌株及其他常见粪便真菌从第0天至第3天的核黄素浓度变化。b.散点图展示E. ashbyi与其他菌种相比的代谢物丰度变化。c.细胞实验工作流程图。d.不同处理组中炎症标志物水平的柱状图。e.Eremothecium通过核黄素产生缓解小胶质细胞神经炎症风险的机制模型图。多界微生物对宿主表型的因果影响故事的最后研究团队利用孟德尔随机化将目光投向因果推断。结果显示Orygenales真菌的存在与平均红细胞血红蛋白水平正相关q 0.05Bifidobacteriaceae细菌对胰腺癌可能具有保护作用OR 0.91P 9.3×10⁻³。跨界遗传相关分析发现Eremothecium与Lachnospiraceae UCG-010存在强正相关rg 0.72。中介分析进一步提示Bifidobacteriaceae可能部分介导了Eremothecium对身高的因果影响。这些结果揭示了肠道真菌可能通过直接或间接调控细菌途径影响宿主健康。图7 肠道真菌和细菌对宿主表型的因果作用评估。a.热图展示肠道微生物组对宿主表型的潜在因果效应x轴红色文字表示真菌分类单元。b.环图展示肠道真菌与细菌之间的强遗传相关性。c.肠道真菌、细菌与宿主表型之间的中介关联路径图。综上所述本研究构建了大规模中国人群肠道真菌与细菌的宿主遗传调控图谱。研究发现真菌相关遗传变异多位于基因间区、富集于T细胞活化等免疫通路而细菌相关变异多位于内含子区、富集于中枢神经系统信号通路提示宿主对两类微生物的调控机制存在差异。通过共定位分析研究在27种免疫细胞类型中检测到148个共享调控信号将免疫细胞定位为宿主-微生物互作的关键中介环节。此外研究首次发现真菌Eremothecium的丰度与丘脑和额叶皮层灰质密度呈正相关并通过体外实验证实其核黄素合成能力可显著抑制小胶质细胞炎症反应为“肠-脑-小胶质细胞轴”提供了从遗传、脑影像到细胞功能的多维度证据。孟德尔随机化分析进一步揭示了多界微生物与宿主表型之间的潜在因果关联及跨界遗传中介效应。总体而言该研究提示肠道真菌不仅是微生物生态的重要组成部分也可能在神经免疫调控中发挥作用为未来衰老及相关神经退行性疾病机制研究和干预策略提供了新的方向。原西湖大学博士研究生帅梦雷现美国博德研究所博士后西湖大学博士后许凤喆四川大学潘雄飞研究员、南方医科大学张喆庆教授、浙江大学周丹研究员以及西湖大学博士生张柯为共同第一作者西湖大学医学院郑钜圣研究员、华中科技大学潘安教授、浙江大学朱益民教授、中山大学陈裕明教授和复旦大学郑琰研究员为共同通讯作者。研究过程中西湖大学何丹阳团队在小胶质细胞功能实验中提供了关键支持特此致谢。该项目得到了国家重点研发计划国家自然科学基金项目浙江省“尖兵”“领雁”科技计划等项目的共同资助以及西湖实验室、西湖大学高性能计算中心等多个平台的技术支持。西湖大学医学院精准营养与计算医学实验室精准营养与计算医学实验室http://zheng.lab.westlake.edu.cn/由郑钜圣研究员领衔。实验室聚焦精准营养、肠道微生物组及计算医学等交叉领域整合大规模人群队列与生物大数据综合运用营养基因组、代谢组、微生物组和蛋白质组等多组学技术旨在发现代谢疾病与衰老的新型干预靶点及预测标志物。近五年来团队在营养微生物组、代谢及衰老等研究领域取得多项原创性发现相关成果发表于 Vita、Nature Metabolism、Cell Metabolism、Cell Host Microbe和Gut等期刊。诚邀有志于精准营养、计算医学等多学科交叉研究的同仁加入。联系邮箱zhengjushengwestlake.edu.cn来源 / 郑钜圣团队排版 / 关月审核 / 医学院办公室宏基因组推荐4月10-12日微生物组-扩增子16S分析5月8-10日微生物组-宏基因组分析本公众号现全面开放投稿希望文章作者讲出自己的科研故事分享论文的精华与亮点。投稿请联系小编微信号yongxinliu 或 meta-genomicsiMeta高引 fastp PhyloSuite ImageGP2 iNAP2 ggClusterNet2iMeta工具 SangerBox2 美吉2026 OmicStudio Wekemo OmicShareiMeta综述 高脂饮食菌群 发酵中药 口腔菌群 微塑料 癌症 宿主代谢10000扩增子EasyAmplicon 比较基因组JCVI 序列分析SeqKit2 维恩图EVenniMetaOmics高引 猪微生物组 16S扩增子综述 易扩增子(EasyAmplicon)系列教程微生物组入门 Biostar 微生物组 宏基因组专业技能学术图表 高分文章 生信宝典 不可或缺的人点击阅读原文