TPD研究概述靶向蛋白质降解TPD这一新兴治疗方法因破解不可成药靶点而备受关注主要有三大类分子胶、异双功能降解剂和选择性雌激素受体降解剂。其中众所周知的蛋白水解靶向嵌合体PROTAC属于异双功能降解剂的一种技术。2024年5月300多名来自世界各地的科学家齐聚英国邓迪大学参加“Protein Degradation in Focus”特别研讨会。10月份Nature Chemical Biology和Nature Reviews Drug Discovery期刊分别发表了本次会议的报告和评述文章对靶向蛋白质降解研究的最新突破和发展趋势进行介绍。2024年11月27日Nature Reviews Drug Discovery再次发文对下一代TPD创新方向进行概述。扩展E3工具箱会议报告重磅内容300多名科学家聚焦靶向蛋白降解TPD对如何扩展可用于TPD的E3泛素连接酶进行讨论。人类蛋白质组中的E3泛素连接酶种类超过600种但目前几乎所有降解剂倾向于招募广泛表达的CRBN和VHL。会议上提出很多概念研究的E3连接酶如MAGE-A3、DCAF16、DCAF11、CRL5-SOCS2、TRIM25、FBXO22。研究人员通过不同的机制和结合方式探索E3泛素连接酶的招募策略。比如来自多伦多大学的David Nie展示了招募新型E3泛素连接酶FBXO22降解核受体结合域蛋白2NSD2的研究结果。如利用肿瘤中过表达的HSP90分子伴侣介导的蛋白降解物CHAMPs或针对特定组织/肿瘤的E3连接酶可以增加对癌细胞的靶向性并减少对组织的影响。聚焦新靶点TPD迈向下一程早期蛋白降解剂研发主要以AR、ER、BTK等靶点为主。现在蛋白质降解研究步入新的发展阶段研究人员正在开发更多新的靶蛋白。临床前及临床研发管线显示传统上难成药或不可成药靶点已变得容易实现比如GSPT1、VAV1、BCL6、STAT6、IKZF2、NEK7、MDM2等。新的靶点预示着TPD技术的应用范围在不断扩大为药物研发带来新的机遇和挑战。靶向蛋白降解技术的新靶点源自文献https://doi.org/10.1038/d41573-024-00170-9绘制下一代TPD蓝图创新是关键在题为The targeted protein degradation landscape的文章中研究人员对TPD主要3种类型进行概述。分子胶分子小、结构简单可以结合E3泛素连接酶与靶蛋白相互作用并被蛋白酶体降解。但由于分子胶依赖弱的相互作用难以理性设计。异双功能降解剂如PROTAC具有“哑铃”结构一端招募E3连接酶另一端与靶蛋白结合但是分子较大难以给药。选择性雌激素受体降解剂SERD已在乳腺癌中得到验证通过与雌激素竞争性结合招募E3连接酶实现雌激素受体ER的降解。总之E3泛素连接酶作为靶向蛋白降解技术的基石将是下一代TPD创新发展的重要领域。通过创新研究比如扩展E3连接酶种类发现更多合适的靶点以最大限度地提高TPD药物的研发效率和质量。免责声明义翘神州内容团队仅是分享和解读公开的研究论文及其发现专注于介绍全球生物医药研究新进展。本文仅作信息交流用文中观点不代表义翘神州立场。随着对疾病机制研究的深入新的实验结果或结论可能会修改或推翻文中的描述还请大家理解。本文不属于治疗方案推荐如需获得治疗方案指导请前往正规医院就诊。【参考文献】1. Zollman, D., McAulay, K. Protein Degradation in Focus. Nat Chem Biol, 2024. https://doi.org/10.1038/s41589-024-01757-42. Asher Mullard. Protein degraders push into novel target space. Nature Reviews Drug Discovery, 2024. https://doi.org/10.1038/d41573-024-00170-93. Kelly Farley, et al. The targeted protein degradation landscape. Nature Reviews Drug Discovery, 2024. https://doi.org/10.1038/d41573-024-00187-0